domingo, 11 de marzo de 2012

PRUEBA DE VIDA



"Hablo con pacientes de cáncer y con sus familias todos los días. Y por su bien espero que algún día haya mejores tratamientos que las chapuzas que se hacen ahora..."

Dr. Dennis Slamon (Harry Connick Jr) en "Prueba de vida"



Estrenada en octubre de 2008, no debemos confundirla con "Prueba de vida" (Taylor Hackford, 2000), film de acción protagonizado por Russell Crowe en cuyo rodaje vivió un tórrido romance con su compañera de reparto, la actriz Meg Ryan... O eso dicen las malas lenguas...

"Prueba de vida" (Dan Ireland, 2008) se rodó en formato de telefilm; narra la historia del Dr. Dennis Slamon, jefe de la división de Hematología y Oncología de la Facultad de Medicina de UCLA, cuyas investigaciones llevaron al descubrimiento y desarrollo del trastuzumab, comercializado por los laboratorios Roche como Herceptin®. 




El Dr. Dennis J. Slamon



Vivienne Radkoff fue la encargada de elaborar un sugestivo guión basándose en el libro "HER-2", del prestigioso periodista científico Robert Bazell, historia que relata el descubrimiento del fármaco en una trama donde se entremezclan elementos científicos con otros de índole económica, empresarial, política y personal. El azar y el papel de los activistas contra el cáncer de mama contribuyen a completar su armazón argumental.


HERCEPTIN® (TRASTUZUMAB)


Se trata de una proteína, un anticuerpo monoclonal que se une selectivamente a un antígeno llamado HER-2 (factor 2 de crecimiento epidérmico humano). Este antígeno se expresa de manera abundante en la superficie de algunas células cancerosas estimulando su crecimiento. Cuando el fármaco y el antígeno se unen, la progresión celular tumoral se detiene.




Mecanismo de acción del Herceptin (trastuzumab)



Aproximadamente en el 20 - 30% de todos los cánceres de mama se encuentra amplificado el gen humano del HER-2, cuyo receptor se encuentra sobrexpresado. La expresión y la activación del antígeno provocan un incremento en la proliferación celular tumoral, tanto in vitro como in vivo. Las pacientes con este tipo de tumores presentan tasas de supervivencia inferiores, al tratarse de neoplasias más agresivas.

A pesar de la acción farmacológica del Herceptin, un 30% de las pacientes tratadas  desarrollan una resistencia inicial al mismo, y un 60% la irán desarrollando a lo largo del tratamiento.

Para aquellos que deseen conocer con mayor detalle este fármaco empleado en el tratamiento del cáncer de mama:


LA PELÍCULA.


Formalmente, nos encontramos ante un film que no figurará en los anales de la historia del 7º Arte. Pero, desde el punto de vista de la medicina y de su enseñanza, podremos extraer del mismo una serie de interesantes consideraciones.

El cantante y actor Harry Connick Jr fue el encargado de darle vida al pertinaz Dr. Slamon. Recordemos que este artista, cuando tenía apenas 13 años, perdió a su madre a causa de un cáncer de ovario. Su personaje representa a un corredor de fondo, un esforzado profesional que no se deja vencer fácilmente por las dificultades de la vida. La constancia y obstinación son sus rasgos determinantes, y así se nos reitera en esta película.



Harry Connick Jr es el Dr. Dennis Slamon

Todos los días, apenas superadas las 6 de la mañana, suena el despertador. Slamon se calza sus deportivas New Balance y comienza la jornada con unos kilómetros de footing. Recorre en solitario las pistas de atletismo de la universidad californiana, completamente vacías a horas tan tempranas. Esta escena posee un valor simbólico capital, como podremos comprobar más tarde, cuando finaliza la película...


Para adaptarse mejor a su papel, Harry Connick Jr tuvo que entrenarse durante varios meses en la práctica de carreras de fondo, hasta conseguir la forma física adecuada para que su representación del Dr. Slamon fuera lo más veraz posible.

Recientemente he leído un texto elaborado por el Dr. Vicente Andrés Luis y el Dr. José Ramón Repullo Labrador para el curso de Experto en Ética Médica de la OMC (Organización Médico Colegial española). Traemos aquí a colación un párrafo que bien pudiera definir la parte más sustancial de "Prueba de Vida":

“El final del Siglo XX es turbulento pero la medicina especializada asiste a otra oleada de crecimiento flexneriano, surfeando decididamente en avances diagnósticos (molecularización de la imagen y del laboratorio), de procedimientos exploratorios y terapéuticos mínimamente invasivos, de nuevas cirugías del trasplante y la regeneración tisular, y de la definitiva incorporación de las tecnologías de información y comunicación a la interacción clínica. Este renovado optimismo clínico alimentando sucesivas sub-especializaciones, se acompaña de nuevas amistades del sector industrial, que impulsan la deriva tecnológica de la profesión (y que han demostrado con frecuencia ser “amistades peligrosas”); y además, se agravan dos patologías inveteradas: la fragmentación asistencial, y el individualismo médico”.

Precisamente, desde instantes iniciales, la cámara nos muestra las condiciones en las que el Dr. Slamon desarrollaba sus investigaciones, trabajando en soledad y aparente desamparo, con la única ayuda de su incondicional Jamie McGraw (Amanda Bynes) una becaria del programa "Trabajo y Estudio" que entonces ni siquiera estudiaba medicina, sino literatura inglesa...


Amanda Bynes es la cándida becaria Jamie

Transcurre el año 1988 y el supuesto escenario se reparte por las atractivas y luminosas instalaciones del Centro Médico de UCLA. El Dr. Slamon trabaja en la innovadora técnica de los anticuerpos monoclonales.



UCLA Medical Center

Como apunte histórico simplemente recordar que en 1984, Niels K. Jerne, George J.F. Kohler y César Milstein habían sido galardonados con el Premio Nobel de Fisiología y Medicina gracias al descubrimiento de la producción de anticuerpos monoclonales: anticuerpos homogéneos creados mediante la hibridación de un clon de linfocitos B (descendiente de una sola y única célula madre) y una célula plasmática tumoral (mieloma múltiple) y que podían crecer indefinidamente en un medio de cultivo celular. Desde entonces, se han venido utilizando en el campo del diagnóstico y tratamiento médicos.



Según los datos epidemiológicos que maneja el Dr. Slamon, a finales de los años 80 del pasado siglo XX se diagnosticaban alrededor de 200000 casos de cáncer de mama entre las mujeres estadounidenses, y el objetivo de su investigación era mejorar la supervivencia y la calidad de vida de estas pacientes.

LAS PACIENTES

Paralelamente al desarrollo de las investigaciones del Dr. Slamon, esta película nos va presentando las vivencias de un grupo de enfermas de cáncer de mama; sin lugar a dudas, y como queda recogido en los créditos finales del film, se trata de un sincero homenaje a todas ella, "unas heroínas" en palabras del propio Dr. Slamon.


Sus opciones terapéuticas seguían un protocolo: mastectomía, radioterapia y quimioterapia. En una tercera parte, todo tratamiento resultaba inútil. En este film se intuyen algunas de las consecuencias provocadas por los tratamientos más agresivos, como las náuseas y los vómitos inducidos por la quimioterapia, o la alopecia que algunas tratan de ocultar bajo un turbante.

Nicole Wilson (Tammy Blanchard) es una joven madre que es diagnosticada de cáncer mamario después de su segundo parto. La historia nos revela que sería la primera paciente tratada con Herceptin en la fase de prueba con proteína de ratones; además de tolerarlo de manera excelente, en su caso se consiguió una remisión parcial de la enfermedad...




Tammy Blanchard es la desafortunada Nicole Wilson


Nicole ccontaba a su favor con la inestimable ayuda de su madre, Elizabeth (Swoosie Kurtz) empeñada en conseguir que su hija siguiera recibiendo el tratamiento aún cuando las características del tumor parecido por Nicole no permitían su posterior inclusión en las fases experimentales del desarrollo del fármaco.




Swoosie Kurtz es la incombustible Elizabeth


Ellie Jackson (Regina King) es una diseñadora que instala su tienda en la prestigiosa Avenida Melrose, la preferida para que los famosos de Hollywood realicen sus carísimas compras... Será la primera paciente en ser incluida en la Fase III del ensayo clínico con Herceptin...


Después de un breve interrogatorio sobre la auto-exploración mamaria y una sucinta revisión médica, por cierto realizada después (y no antes) de haberle practicado las correspondientes pruebas diagnósticas (suponemos que una ecografía y una mamografía), esta paciente recibe el alta médica. Seis meses después, un tumor de crecimiento rápido y agresivo, semejante a la neoplasia que acabó con la vida de su propia madre, la coloca de nuevo ante la cruda realidad. En el momento del diagnóstico, madre e hija tenían 30 años...



Regina King es la temperamental Ellie Jackson

Barbara Bradfield (Bernadette Peters) es una atractiva y madura pelirroja que trabaja como artista plástica, a la que también le fue detectado un cáncer de mama en estado avanzado. En este film, después de completar el tratamiento con trastuzumab, su enfermedad alcanza la remisión total y por ende la curación.




Bernadette Peters es Barbara


En el caso de Barbara somos testigos de las dudas provocadas en una paciente con cáncer de mama ante las diferentes opciones terapéuticas. Contemplamos como la paciente se niega a seguir con la quimioterapia; incluso se plantea viajar a Méjico para someterse a una "cura alimenticia". Como en tantos otros casos de graves enfermedades, los pacientes intentan aferrarse a cualquier atisbo de esperanza aunque dicha disyuntiva no se sustente ni en la ciencia ni en la razón.... Muchas veces se trata de decisiones tomadas en prol de la calidad de vida, y no de una mero tiempo de supervivencia. En palabras de la propia paciente, "me niego a morir calva y vomitando"...


El tópico sostiene que detrás de cada gran hombre hay una gran mujer. Donna Slamon (Paula Cale), la esposa del investigador, demuestra una comprensión y paciencia infinita, constituyendo el más firme soporte en la vida del médico e investigador.




Una curiosa imagen de Paula Cale actuando en la serie "House"...

LOS PASOS DE UNA INVESTIGACIÓN CIENTÍFICA...

El Dr. Slamon le explica a su becaria cuál es el procedimiento a seguir en las investigaciones que tratan de desarrollar un nuevo fármaco:
  • El primer paso, por supuesto, es el descubrimiento; en este caso se trata de encontrar en el laboratorio la relación entre una proteína (la expresión del antígeno HER-2) con el crecimiento de las células del tejido mamario.
  • El segundo paso, es crear un fármaco a partir de la proteína: una parte se realiza en el laboratorio del Dr. Slamon y la otra en una empresa farmacéutica, especializada en biotecnología, llamada Genentech, perteneciente al poderoso Grupo Roche.
  • El tercer paso consiste en la experimentación con proteínas de ratón, como en otros estudios llevados a cabo con anticuerpos monoclonales. En este film, el ensayo con proteína de ratón comenzó en UCLA en 1990.
  • Los pasos siguientes se refieren a los estudios de las diferentes fases de desarrollo del fármaco (Fases I, II y III), cumpliendo los exigentes requisitos del "Ministerio de Sanidad" (así denominado en la película), cuando en realidad se trata del  U.S. Department of Health and Human Services...
  • El séptimo y último paso supondría la aprobación del medicamento para su uso en humanos, en este caso por la FDA (Food and Drug Administration)

Siguiendo el argumento de esta película, en 1992 comenzó la Fase I del ensayo clínico con el trastuzumab. En términos generales, simplemente recordamos aquí que durante esta fase se administra el fármaco con la finalidad de detectar posibles signos incipientes de toxicidad, para determinar posteriormente la dosificación del mismo. El número de participantes suele ser limitado, inferior a 100...


En el grupo de Slamon se seleccionaron 15 pacientes. La esperanza depositada por ellas en el médico se refleja en una escena cargada de ingenuidad: con sumo esmero, se acicalan delante del espejo antes de acudir al hospital para someterse al tratamiento experimental.


El oportuno trasfondo musical elegido para esta ocasión es nada más y nada menos que "I say a little prayer", el archiconocido éxito soul de Aretha Franklin. 





Sin embargo, siendo más estrictos, realmente resulta poco creíble que entre un grupo de mujeres afectadas por cáncer de mama en Estadios IV (con metástasis a distancia) figuren algunas con un aspecto tan saludable como el de la exuberante Jennifer Coolidge, por ejemplo, encargada de encarnar a la animosa Tish (la tarta con forma de senos es una impagable ocurrencia suya...)




Jennifer Coolidge es Tish


Siguiendo el argumento, la Fase I duró 3 meses. Las pacientes seleccionadas fueron perfundidas una vez a la semana con el Herceptin. Como tratamiento complementario durante las primeras 2 semanas, recibieron además cisplatino. El Dr. Slamon alerta a sus pacientes sobre los posibles efectos secundarios de este quimioterápico clásico, especialmente fatiga y náuseas... Según el médico, el Herceptin no tiene efectos secundarios, si bien este dato de la película es incorrecto.




En un 10% de los casos, durante la primera perfusión de trastuzumab, pueden aparecer escalofríos, fiebre y otros síntomas similares a los de un cuadro gripal. Normalmente son transitorios. También se han descrito otros síntomas relacionados con la perfusión de este fármaco, como náuseas, dolor, incremento de la tensión muscular, agitación, cefalea, hipo o hipertensión, palpitaciones y alteración del ritmo cardíaco, astenia, rubefacción e hinchazón de cara y labios. En algunos casos, la gravedad de estos síntomas ha llevado al fallecimiento del paciente.


Durante la fase inicial, el Dr. Slamon recibe la visita de Elizabeth Aldridge, la madre de Nicole Wilson, aquella primera paciente que había participado en el ensayo previo con proteína de ratón. 


En este caso somos testigos de una de las decisiones más duras que debe afrontar cualquier médico: dejar fuera de un ensayo clínico a una paciente que no cumple los requisitos indispensables establecidos para participar en el mismo, aunque en teoría pudiera beneficiarse del fármaco.


Mientras transcurre la emotiva escena entre la Sra. Aldridge y el Dr. Slamon, en las paredes del hospital podemos leer en este cartel: "Our goal is to serve the patient: with a professional staff using advanced facilities in a compassionate environment"... Sin comentarios.


Esta dolorosa experiencia se repetirá posteriormente, cuando el Dr. Slamon se vea obligado a prescindir de algunas de las pacientes que superaron exitosamente las primeras fases del estudio, como en el caso de Tina (Trudie Styler), una enferma que también se aferra a las terapias alternativas (hierbas medicinales, como la Echinacea, o incluso meditación trascendental)...




Echinacea purpurea


Con el objetivo de mejorar su estado inmunitario en general, Tina se anima a recomendarles a sus compañeras infusiones a base de extractos de caballitos de mar, secos y en polvo... Afortunadamente, este tipo de prácticas (y otras similares llevadas a cabo con partes de otras especies animales, como tigres y rinocerontes) comienzan a estar proscritas a nivel internacional. Tan sólo apuntar que entre 1990 y 1995, la población mundial de hipocampos se redujo un 75% en sus hábitats naturales (costas de coral, arrecifes y manglares).




Trudie Styler es Tina


Estas circunstancias nos permiten introducir en el debate una nueva cuestión: el uso compasivo de los medicamentos. En su acepción más amplia, nos estamos refiriendo a la necesidad de emplear un fármaco para fines no autorizados, bien sea porque éste se encuentra en fase de ensayo clínico (como en el caso que nos ocupa), o bien porque se trate de un fármaco comercializado para ser empleado en condiciones distintas a las autorizadas (como por ejemplo, el sildenafilo en el tratamiento de la hipertensión pulmonar).


La primera dosis de Herceptin, de llamativo color amarillo, es aplicada a Sally (Melissa Suzanne McBride). También será ella la primera en fallecer, debido al avanzado estado de su enfermedad.




Melissa McBride es Sally


De las 15 mujeres que comenzaron la Fase I del estudio tan sólo 5 fueron seleccionadas para la Fase II. Una vez descartada la toxicidad del fármaco, se trata ahora de establecer la eficacia terapéutica versus la toxicidad, la llamada ventana terapéutica, así como la dosis óptima o sus límites de variación en la condición a tratar.


El lado más humano de la profesión médica se representa en esta película como el llanto desesperado y la frustración de aquel que reconoce que ya no puede seguir ayudando a sus pacientes... Esta situación también deberá ser afrontada por el Dr. Slamon con varias de sus pacientes durante la segunda fase del estudio.


Durante la Fase III se amplia el número de investigadores y se incluyen series más numerosas de pacientes (varios cientos, incluso miles). Se trata de verificar la eficacia del fármaco, obteniéndose de paso una perspectiva más amplia de su seguridad y eficacia.


En abril de 1993, Slamon todavía se encuentra batallando contra con su amigo Blake Rodgers para el inicio de la tercera fase de su estudio. El proceso se encuentra estancado nuevamente en ciertas singularidades del diseño y escollos en la financiación del estudio. Los responsables de Genentech se empeñaban en restringir la Fase III a pacientes que no hubieran recibido "demasiados" ciclos de quimioterapia previos al Herceptin. Después de esperar 18 meses, el Dr. Slamon recibe el visto bueno para continuar con su estudio.


En esta fase no resulta nada desdeñable el papel representado por las asociaciones activistas en la lucha contra el cáncer de mama. En esta película se personalizan en  Fran Visco (Amy Madigan), a la sazón presidenta de la  Coalición y Fundación Nacional del Cáncer de Mama, que en el pasado le había concedido una beca para las investigaciones del Dr. Slamon. Esta asociación se encargará de reclutar a las pacientes necesarias para completar el estudio.




Amy Madigan es Fran Visco


Por último, durante la Fase IV se completa el seguimiento del fármaco tras ser comercializado. Ahora se trata de detectar alguna toxicidad previamente insospechada, como por ejemplo reacciones adversas raras e infrecuentes, así como la evaluación de la eficacia a largo plazo y aspectos nuevos y desconocidos de la medicación, de manera que puedan descubrirse aplicaciones potenciales no previstas inicialmente.


El uso clínico del Herceptin fue finalmente aprobado en 1998...



EFECTOS PSICOLÓGICOS DEL TRATAMIENTO DEL CÁNCER DE MAMA.

Con anterioridad sosteníamos el valor pedagógico de esta película, muy superior al cinematográfico. Más allá de la amputación física, la mastectomía supone un trauma para las pacientes con cáncer de mama. Las cicatrices en una zona tan especial de la anatomía femenina puede desencadenar cierto retraimiento afectivo, como el que padece la diseñadora Ellie Jackson, que durante meses trata de ocultar las huellas de su operación a la vista de Josh (Jackson Hurts), su enamorado esposo.

EL PAPEL DE LA INDUSTRIA FARMACÉUTICA

Este film aborda una coyuntura interesante y especial como la relación entre la investigación universitaria en los EEUU y la colaboración con la industria farmacéutica privada, cuál es el papel que ésta última desempeña auspiciando o desamparando los diferentes estudios e investigaciones pero sin perder de vista, ni por un instante, la rentabilidad económica exigida por sus accionistas.

Los conflictos entre el Dr. Slamon y los ejecutivos e investigadores de Genentech suponen un capítulo aparte dentro de esta película. En 1989, el médico comienza a visitar las instalaciones de la empresa en San Francisco. Su batalla ha comenzado. En alguna escena  de este film se mencionan de pasada los supuestos problemas que habrían tenido Genentech y Hoffmann-La Roche con la purificación y síntesis de los modernos interferones, proceso prácticamente coetáneo a los experimentos de Slamon con el HER-2...


Especialmente complejas son las relaciones con Blake Rogers (John Benjamin Hickley) su amigo y mentor dentro de la empresa de biotecnología, ya que aún conociendo la trascendencia de los estudios de Slamon, habitualmente se encuentra entre la espada y la pared por la presión que otros ejecutivos e investigadores de Genentech ejercen sobre él.

Al respecto, resulta muy significativa la escena en la que uno de ellos, Andy Marks (William Ragsdale) decide desbloquear el trabajo de Slamon con proteína de ratón (la experimentación con células humanas estaba proscrita) al enterarse que su propia madre padece un cáncer de mama. 


Los celos profesionales, personalizados en el Dr. Karl Reinhart (Tom Nowicki), supondrán un obstáculo adicional en la carrera por el desarrollo del Herceptin... En este aspecto, la película también plantea un argumento muy interesante desde el punto de vista médico: la pugna entre el médico investigador, en este caso Slamon, con el equipo que diseña y participa en el desarrollo del ensayo clínico, en este caso Reinhart y su grupo de expertos en el tratamiento de la enfermedad. Finalmente, Slamon será el encargado de dirigir la rama del estudio clínico en Los Ángeles...

OTRAS COLABORACIONES PRIVADAS.

"Prueba de vida" nos enseña las complejidades de la investigación médica de vanguardia, así como el rol destacado que desempeñan las aportaciones filantrópicas. En el caso que nos ocupa interviene Lilly Tartikoff (Angie Harmon) encargándose de persuadir a Ron Perelman (Joe Nemmers), el magnate de los cosméticos Revlon, con la intención de que done varios millones de dólares para los trabajos de Slamon. Aún así, el investigador no podrá librarse de la influencia y los vaivenes de Genentech, dueña de la patente del producto.



La actriz Trudy Stiler, Ron Perelman y Lilly Tartikoff en la gala de presentación de la película


Nos gustaría destacar que Revlon, en 1989, se convirtió en una de las primeras empresas en sustituir los ensayos clínicos con animales, empleando métodos alternativos para las pruebas de seguridad de sus productos.


Además, tal y como queda reflejado en "Prueba de vida", Revlon es uno de los patrocinadores corporativos del "Revlon Run Walk", un evento de carrera y caminata que se celebra cada año en Nueva York y en Los Ángeles para recaudar dinero y concienciar a la población general en la lucha contra el cáncer de mama y ovario.




En 1996, esta compañía apoyó el centro de investigación para el cáncer de mama en UCLA, que pasaría a denominarse más tarde Revlon / UCLA Breast Center.



CINEFILIA

Lilly es la esposa de Brandon Tartikoff, entonces presidente de la cadena televisiva NBC, uno de los pacientes tratados exitosamente por el Dr. Slamon. En la realidad, Brandon falleció el 27 de agosto de 1997, a los 48 años de edad, como consecuencia de un linfoma de Hodgkin, contra el que había estado luchando durante 25 años. 


En la película, Lilly le regala a nuestro protagonista la serie completa de "Canción triste de Hill Street", un hito en las series policíacas de la pequeña pantalla, donde se  retrataba la cara más humana de aquellos esforzados y peculiares agentes del orden, y de la que Dennis Slamon (como este humilde servidor) es un ferviente admirador; él nunca pudo seguir sus capítulos al encontrarse permanentemente trabajando en su laboratorio... 


Curiosamente, Robert Bazell, el periodista científico autor del libro que inspiró esta película, también trabajó para la cadena NBC...


MÁS CINEFILIA...

A pesar que la acción supuestamente se desarrolla en California, ninguno de los escenarios de esta película fueron filmados en dicha localización, sino en Nueva Orleans, a petición expresa del protagonista Harry Connick Jr, que adujo razones solidarias para elegir una ciudad que había visto seriamente dañada su entramado social y económico tras la tragedia provocada en el 2005 por el paso de huracán Katrina.

Ejemplos manifiestos de esto son las escenas que supuestamente tienen lugar en el estadio Rose Bowl de Pasadena (California). Se trata en realidad del Tad Gormley Stadium de Nueva Orleans... Lo mismo ocurre con el Centro Médico de Nueva Orleans, que presta su imagen al de UCLA...




Más curiosidades sobre el rodaje de esta película en el vínculo siguiente:



LA LUCHA CONTINÚA...

Una beca Roche concedida al Hospital Valle de Hebrón (Barcelona) permitirá identificar nuevos tratamientos contra el cáncer de mama.




1 comentario:

Dr. Albeiros dijo...

El biólogo británico Gregory Winter y el patólogo estadounidense Richar A. Lerner han sido distinguidos con el Premio Príncipe de Asturias 2012 de Investigación Científica y Técnica, fallado en Oviedo, por su contribución decisiva al campo de la inmunología y más concretamente por la obtención de anticuerpos monoclonales de gran valor terapéutico.

La candidatura había sido propuesta por Paul Nurse, Premio Nobel de Medicina 2001 y presidente de la Royal Society, institución galardonada con el Premio Príncipe de Asturias de Comunicación y Humanidades 2011; Paul Greengard, Premio Nobel de Medicina 2000; y Peter Lawrence, Premio Príncipe de Asturias de Investigación Científica y Técnica 2007.