MEDIDAS EXTRAORDINARIAS

"Yo investigo, hijo, no veo pacientes... La Universidad de Nebraska paga más en un año a su entrenador de fútbol que todo mi presupuesto científico"

Dr. Robert Stonehill (Harrison Ford) en "Medidas extraordinarias"

La primera vez que vi "Medidas extraordinarias" (Tom Vaughan, 2010) inmediatamente se me vino a la memoria "El aceite de la vida / Lorenzo´s Oil" (George Miller, 1992), film comentado también en esta misma bitácora, en el que se narra la denodada lucha del matrimonio Odone (Nick Nolte y Susan Sarandon) en la procura de un tratamiento efectivo para la adrenoleucodistrofia (ALD), rara enfermedad desmielinizante hereditaria que afecta a su pequeño hijo Lorenzo.

Por otra parte, si nos centramos en el proceso de investigación y desarrollo de un nuevo fármaco, esta película posee cierta semejanza con "Prueba de vida" (Dan Ireland, 2008), la historia del descubrimiento del trastuzumab por el Dr. Dennis Slamon (Harry Connick Jr) para el tratamiento del cáncer de mama avanzado.

LA PELÍCULA

Robert Nelson Jacobs, nominado en 2000 al Óscar y a los premios BAFTA al mejor guión adaptado por "Chocolat" (Lasse Halsmtröm, 2000), fue el encargado del guión de esta película. Para ello se basó en el libro de la periodista y Premio Pulitzer Geeta Anand titulado "The Cure: How a Father Raised $ 100 million - And Bicked The Medical Establishment - in a Quest to Save His Children".

La historia de John Crowley y su familia es real. En la ficción cinematográfica el corpulento Brendan Fraser se encargó de darle vida, de la misma manera que Keri Russell encarnó a su esposa Aileen. Completaron el clan los tres hijos del matrimonio, el mayor John Jr. (Sam M. Hall), Megan (Meredith Droeger) y Patrick (Diego Velázquez) Los dos pequeños padecen la enfermedad de Pompe.

El verdadero John Crowley con Brendan Fraser

Según el guionista, el personaje del Dr. Robert Stonehill (Harrison Ford) un veterano y cascarrabias investigador enfrascado en sus trabajos de laboratorio,  ajeno a la medicina asistencial, sintetizaría la figura de los diferentes médicos con los que John Crowley hubo de batallar realmente hasta conseguir el tratamiento para sus hijos. El huraño Stonehill solamente abandona su reclusión investigadora para salir a pescar lubinas en solitario...

La acción cinematográfica comienza con el 8º cumpleaños de Megan. Poco después llegamos a la escena donde John repasa la información científica sobre la enfermedad de Pompe. Descubre que la esperanza de vida media para estos pacientes apenas alcanza los 9 años, pero también los trabajos del Dr. Stonehill, pioneros en investigación enzimática.

Harrison Ford es el Dr. Stonehill

Megan empeora por culpa de una inoportuna infección respiratoria que requiere su hospitalización. El Dr. Preston (P.J. Byrne) se muestra pesimista respecto a la evolución y pronóstico de la pequeña paciente, que a duras penas sobrevive a una parada cardio-respiratoria aguda. Mientras tanto, después de varios malogrados intentos, John Crowley finalmente consigue dar con el escurridizo investigador en su laboratorio de bioquímica de la Universidad de Nebraska.

Existe en The Cult una reseña completa sobre esta película; después de leerla, apenas queda nada más que apuntar sobre su filmación. Pero como este blog trata de medicina y cine, trataremos de sacarle todo el partido que podamos a la misma desde ambas perspectivas.

En primer lugar, nos gustaría centrarnos en el concepto de enfermedades raras y medicamentos huérfanos.

En 1983, mediante la Orphan Drug Act, los Estados Unidos se adelantaron en la legislación sobre este tipo de fármacos; consideraron como tales a aquellos capaces de tratar una enfermedad con menos de 200000 pacientes/año, es decir, patologías con una prevalencia de 7.5 enfermos por cada 10000 habitantes. Estas cifras difieren según países: Japón 4/10000, Australia 1.1/10000, Unión Europea 5/10000...

En la actualidad, la Organización Mundial de la Salud (OMS) reconoce la existencia de entre 6000 y 8000 enfermedades raras, de las cuales el 80% son de origen genético. En España, el número máximo de pacientes necesarios para considerar una enfermedad como rara es de 22000 enfermos.

La normativa europea exige como requisito que el fármaco huérfano sirva para diagnosticar, prevenir o tratar una enfermedad que afecte a menos de 5 personas de cada 10000. Además, demanda que dicho medicamento sea empleado para el tratamiento de una enfermedad grave o que produzca incapacidades, siempre y cuando su comercialización sea poco probable por criterios de mercado.

Para ilustrar estas cuestiones, consideremos el ejemplo de los populares comprimidos romboidales de color azul. El sildenafilo, comercializado originalmente como Viagra ® para el tratamiento de la disfunción eréctil, fue aprobado en el año 2005 en la Unión Europea como medicamento huérfano (en dosis de 20 mg) destinado al tratamiento de la hipertensión pulmonar, bajo la marca Revatio ®...

Además del interés estrictamente científico, el estímulo económico resulta un elemento dinamizador fundamental en la industria farmacéutica; sus accionistas exigen reparto de dividendos. En la actualidad se estima que el coste de desarrollo de un fármaco ronda entre 250 y 500 millones de dólares, durante un período medio de 10 a 14 años. Cuando finalmente se comercializa, el laboratorio fabricante tiene como objetivo recuperar la inversión lo antes posible y obtener beneficios.

LA ENFERMEDAD DE POMPE

John Crowley y su esposa Aileen son portadores no afectados de esta enfermedad. De sus tres hijos, el mayor John Jr, tiene muchas posibilidades de ser un portador no afectado. Sin embargo, los dos hijos pequeños del matrimonio, Megan y Patrick, padecen la enfermedad. Cuando a Megan los médicos le diagnosticaron la enfermedad, su madre se encontraba embarazada del pequeño Patrick...

De soslayo, en la película también nos muestra la tragedia de la familia Temple: el padre, Marcus (Courtney B. Vance), la madre, Wendy (Ayanna Berkshire), y sus dos hijas, Laureen y Megan, afectadas por la enfermedad de Pompe. Desafortunadamente, la mayor fallecerá a los 9 años por culpa de esta patología...

John Crowley y los Temple

La primera mención de esta patología se debe al patólogo holandés Johanes C. Pompe, que en 1932 describió el caso de una niña de 7 meses que ingresó en su hospital con una cadiomegalia extrema que le provocó la muerte. La autopsia del bebé reveló un acúmulo masivo de glucógeno en hígado, corazón y demás tejidos corporales.

En 1963, H.G. Hers, de la Universidad de Lovaina (Bélgica), empleando microscopía electrónica descubrió que el glucógeno se encontraba rodeado por membranas en un caso de glucogenosis generalizada, siendo ésta la primera enfermedad lisosomal reconocida como tal.

La glucogenosis tipo II es una enfermedad rara de herencia autosómica recesiva, caracterizada por el déficit de la enzima alfa - glucosidasa ácida (GAA) en los lisosomas celulares. Afecta aproximadamente a 1 de cada 40000 nacidos vivos. La ausencia o baja actividad enzimática provoca que el glucógeno no se metabolize adecuadamente, acumulándose dentro de los lisosomas.

Por este motivo, las células musculares del corazón y del resto del organismo se ven especialmente afectadas. La traducción clínica de este trastorno enzimático es debilidad muscular y alteraciones respiratorias. En la forma de presentación infantil de esta enfermedad, los niños padecen insuficiencia cardíaca por el exagerado aumento cardíaco.

Volviendo a la película, el Dr. Stonehill le explica a John la novedad de sus investigaciones. Para tratar a los niños afectados no basta con perfundirles por vía intravenosa la enzima necesaria para metabolizar el glucógeno intracelular. Él ha conseguido sintetizar una enzima dotada de un marcador biológico, la manosa-6- fosfato (M6P), que actúa como señal para las proteínas precursoras de las hidrolasas ácidas que deben ser transportadas a los lisosomas para degradar en este caso el glucógeno. 

Según sus propias palabras, el Dr. Stonehill sería el único investigador capaz de clonar el gen de la fosfotransferasa, por él denominada enzima de sustitución, pudiendo introducir las hidrolasas necesarias dentro de las células afectadas. El gen que codifica la fosfotransferasa ha sido localizado temporalmente en el cromosoma 4 (4q21-23).

Esquema de Lisosoma con sus enzimas y sus sitios de modificación.

En la realidad, el papel de la fosfotransferasa es permitir la unión de las enzimas o hidrolasas lisosomales al marcador M6P. Este marcador es reconocido por receptores que median la entrada de estas enzimas al compartimento lisosomal.

El objetivo de John para garantizar la financiación de los estudios del Dr. Stonehill pasa por conseguir inicialmente ¡medio millón de dólares! Ejecutivo de la industria farmacéutica, Crowley parece saber bien de dónde sacar el dinero necesario. Así nace una fundación específica y comienzan los actos benéficos para recaudar fondos para la enfermedad de Pompe. Pero todo esto no es suficiente. Stonehill le propone a Crowley la creación de una empresa de biotecnología. Ambos preparan un plan de viabilidad económica y se desplazan a Chicago para conseguir financiación del poderoso grupo de inversores del Dr. George Renzler (David Clennon), viejo conocido de Stonehill desde los tiempos de la facultad.

Stonehill entiende que la fosforilación de las enzimas representa un eslabón fundamental en el tratamiento de la enfermedad de Pompe, y por ende, la puerta que abrirá nuevos horizontes en el tratamiento de las demás enfermedades lisosomales.

CINEFILIA

El verdadero John Crowley, formado nada más y nada menos que en la prestigiosa Universidad de Harvard, realiza un cameo en esta película, como uno de los ejecutivos de Renzler Venture Capital...

Después de salvar las profundas desavenencias entre Stonehill y Renzler, gracias a las gestiones de Crowley, comienza en Nebraska la andadura de una modesta empresa de biotecnología bautizada en la película como Priozyme, que ni siquiera disponía de un simple generador para subsanar los frecuentes cortes del fluido eléctrico... En realidad, esta empresa está inspirada en Novazyme, radicada en Oklahoma City. A su vez, la empresa mayor denominada en la película Zymagen, está basada en Genzyme, con sede en Cambridge (Massachusetts). A este respecto, existe un blog muy interesante donde se relata una versión diferente sobre el descubrimiento del tratamiento para la enfermedad de Pompe, con datos contradictorios respecto a lo narrado por Geeta Anand en su libro "The Cure".

A pesar de que el guionista de esta película afirma que planeó el personaje de Stonehill a partir de diferentes médicos e investigadores, desde Genzyme insisten que el Dr. Stonehill está basado en el investigador Dr.William Canfield, fundador de Novazyme. Por su parte, otras fuentes identifican al personaje de ficción con el Dr. Yuan-Tsong Chen, científico e investigador de la Universidad de Duke, colaborador de Genzyme en la síntesis de Myozyme ®, cuyo principio activo es la alglucosidasa alfa, y que figura en el registro europeo de medicamentos huérfanos desde el año 2006.

La venta de Priozyme...

Finalmente, presionado por Rentzer ante el retraso de los ensayos clínicos con la enzima desarrollada por Stonehill, John Crowley convence a su irascible socio para vender su pequeña empresa a la poderosa Zymagen, presidida por Erich Loring (Patrick Bauchau), que llevaba una década trabajando con otras  versiones diferentes de tratamiento enzimático para la enfermedad de Pompe. De esta manera, esta crucial inyección financiera permitiría a Stonehill y a su joven equipo continuar con sus investigaciones.

Crowley y Stonehill se incorporan a la nueva directiva. En este momento entra en juego el personaje del Dr. Kent Webber (Jared Harris). Pronto comenzarán las fricciones entre Stonehill y los supervisores de Zymagen. Webber tampoco es partidario de que Crowley, por sus intereses personales, ocupe cargos de responsabilidad en la empresa.

Keri Russell y Diego Velázquez son Aileen y Patrick Crowley

Mientras tanto, el curso evolutivo de Megan y Patrick continúa empeorando: aumento de la debilidad muscular, hepatomegalia y cardiomegalia... La Dra. Waldman (Lily Mariye) informa al matrimonio Crowley que la esperanza de vida de su hija puede ser de 1 año, y en el caso del pequeño Patrick, todavía menos.

Las malas relaciones personales de Stonehill con el resto de los investigadores obligará a Webber a dejarlo fuera del equipo principal, si bien podrá seguir manteniendo abierta su particular línea de investigación. El encargado de darle las malas noticias será el propio John, lo que supone la ruptura entre los antiguos socios y amigos. La lucha de John es contra el tiempo. Él es especialmente consciente de lo que tarda en comercializarse un nuevo fármaco. Stonehill, investigador empírico, poco a poco se irá implicando en el angustioso drama familiar de los niños enfermos: "mi teoría sigue siendo la mejor... pero no está lista para fabricarse"...

John y Megan Crowley (Meredith Droeger)

Ha transcurrido otro año. Las escenas de la película nos remiten a un nuevo cumpleaños de Megan, el tan temido 9º. Su debilidad muscular es ya demasiado patente.

EL ÚLTIMO ESCOLLO

Los ensayos clínicos con la enzima elegida por Zymagen están a punto de comenzar, pero sus responsables han decidido que los pacientes a incluir sean exclusivamente bebés, porque la dotación del fármaco es limitada y porque los investigadores esperan una respuesta más eficaz al tratamiento.

Jared Harris es el Dr. Kent Webber

Esta decisión supone un terrible varapalo para los Crowley, pues dejaría fuera de los tan ansiados ensayos a Megan y a Patrick.

Pero gracias al ingenio de Stonehill, los pequeños Crowley finalmente recibirán su terapia. En primer lugar, propone a Webber que prescinda de los servicios de John, evitando de esta forma el incómodo conflicto de intereses entre la empresa farmacéutica y uno de sus vicepresidentes. En segundo lugar, elabora un protocolo especial, un estudio farmacológico entre hermanos que permita tratar a los niños en un hospital no incluido entre los elegidos para el ensayo clínico de la enzima.

Unos apuntes finales: 

- la metabolización del glucógeno intracelular provoca un incremento de la glucemia de los niños. Por eso, cuando los visitan en su habitación, sus padres y el Dr. Stonehill los encuentran riendo a carcajadas...

- La pequeña Megan Temple fue de las primeras pacientes en beneficiarse del tratamiento enzimático para la enfermedad de Pompe. A los 3 años de edad, comenzó a dar sus primeros pasos...

- El Dr. Stonehill, finalmente, pudo cobrar su cheque... Invirtió sus ganancias en su nuevo y flamante laboratorio de investigación...

CINEFILIA

Celebro los gustos musicales del Dr. Stonehill... Esta película recopila en su banda sonora cuatro temas clásicos de la música rock que figuran entre mis favoritos:

- "The Weight" de los excepcionales The Band, los protagonistas de una de las mejores películas documentales sobre un grupo musical, "The Last Waltz" (Martin Scorsese, 1978)...

- "Truckin", uno de los éxitos de Grateful Dead, la banda liderada por Jerry García, músico y lider contracultural de los 60, y al que Jerry Fletcher (Mel Gibson) acusaba de espionaje en "Conspiración" (Richard Donner, 1997)...

- "Hush", una muestra del tremendo poderío de Deep Purple... Título metafórico muy adecuado en determinadas escenas de la película. Stonehill continúa trabajando en solitario, desarrollando su particular línea de investigación, mientras los responsables de Zymagen parecen haberle condenado al ostracismo.

- "Change the World", de Eric Clapton. Otro título simbólico...